【第2期】什么是肝癌？_行业动态_新闻中心_普华赛尔生物医疗科技有限公司

　走进肝癌-第2期

　日前，《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》正式发布。新版《指南》编写专家委员会由中科院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授领衔，协同国内肝癌领域其他9位院士，外科、内科、介入、病理、影像、放疗、中医药等各个学科的107位专家组成，共同为中国肝癌诊疗提供经典框架。2022年最新肝癌指南结合中国国情、纳入中国证据、体现中国特色，为肝癌的诊治作出重要的贡献。

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中原发性肝癌占80%以上。原发性肝癌恶性度高、死亡率高、预后差。可以分为肝细胞癌（HCC）占75%~85%，肝内胆管癌（ICC）占10%~15%和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）。肝癌的发生是一个多因素参与、多阶段演进的复杂病理过程，常见的危险因素包括乙肝病毒感染（HBV）、丙肝病毒感染（HCV）、黄曲霉素过量暴露、吸烟、中毒、酗酒、马兜铃酸、肥胖、糖尿病和非酒精性肝病等其他引起肝硬化的因素。

肝癌流行病学研究

据GLOBOCAN 2020统计，全球每年新发肝癌患者超90万例，在所有癌症中排第6位；肝癌死亡人数为83万例，在所有癌症中排第3位。如下图所示，亚非大陆是肝癌高发地区，其发病率超5/10万，而欧美、澳洲为低发区。中国是名副其实的肝癌大国，中国人口占世界人口18.4%，但肝癌新发病例占全球55.4%，死亡病例占全球53.9%，均超全球病例半数以上。当前，我国肝癌患者5年生存率仅12.2%。

我国肝癌发病明显呈地域性分布特征，华东、华南和东北地区远高于西北、西南和华北地区，沿海地区高于内陆地区。肝癌高发区主要是经济较为发达，主要因为第一：人口密度比较集中的地区，其病毒性肝炎感染率相对较高；第二：沿海地区气候炎热，人们喜欢吃腌制食品，提高了黄曲霉素感染的可能，增加了肝癌患病风险；第三：发达地区有更多的非酒精性肝病患者。

图为2020年全球年龄标准化的肝癌发病率（人/100000）

World HealthOrganization (http://gco.iarc.fr/today)

高危人群

在我国，肝癌高危人群主要包括：感染HBV、HCV的人群、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40 岁的男性。

肝癌的筛查

我国肝癌5年相对生存率仅12.1%，最主要的原因是大多数肝癌患者就诊时就已处于晚期阶段，失去手术治疗的可能，其平均生存时间小于1年。日本于2002年开始对40岁以上的HBV、HCV感染者进行肝癌筛查，肝癌患者5年相对生存率显著高于我国。因此，肝癌的筛查对于降低我国肝癌疾病的负担尤为重要。肝癌筛查主要有影像学检查（超声、CT、MRI）、血清学标志物、表观遗传学标志物等。

1、影像学检查

超声具有价格低廉、没有侵略性和辐射的特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。超声检查分为常规灰阶超声显像、彩色多普勒血流成像、超声造影检查、超声联合影像导航技术、超声剪切波弹性成像、多模态超声显像技术等，能实现肝癌精准的诊断。一项Meta研究结果显示，超声筛查的灵敏度和特异性分别为51%~87%和80%~100%，发现早期肝癌的灵敏度是33%~61%。动态增强CT、多参数MRI扫描较超声检查具有更高的灵敏度，分别达到63%~76%77%~90%。多参数MRI对直径≤2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强 CT。同时，在肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支，以及腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方面优于动态增强CT。但是CT和MRI由于成本更高、假阳性率更高及辐射暴露等原因不适合大规模、长期的人群筛查。

2、血清学标志物

甲胎蛋白（AFP）是目前应用较为广泛的血清学生物标志物，临床上多以AFP＞400μg/L作为肝癌诊断阈值。但是怀孕和某些良性病变包括急慢性肝炎、肝硬化患者以及某些生殖胚胎良性肿瘤均可使AFP表达上调，从而造成假阳性。AFP灵敏度较差，约40%~65%，尤其当肿瘤＜3cm时，其灵敏度仅有25%，甲胎蛋白异质体（AFP-L3）是肝癌细胞特异性表达的蛋白，对于肝癌的早发现、早诊断有重要的意义。一项研究表明AFP-L3特异性和灵敏度为92%和37%，较低的灵敏度限制了其临床应用。维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导产生的蛋白（PIVKA-Ⅱ）又称异常凝血酶原主要由肝脏合成。它的特异性和灵敏度分别为92.1%和79.7%，具有良好的预测能力，可应用了肝癌的常规筛查。《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》指出，对于血清AFP阴性的人群，基于性别、年龄、AFP、PIVKA-Ⅱ、AFP-L3构建的GALAD模型早期肝癌诊断的敏感性和特异性分别为 85.6%和 93.3%，可用于早期诊断。
3、表观遗传学标志物

miRNA在肿瘤发生发展中其重要作用。研究表明miRNA在肝癌组织与正常组织中的表达存在显著差异，因而可能成为肝癌诊断的特异性生物学标志物。一项研究发现miRNA组（miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a和miR-801）灵敏度（70.4%~85.7%）远高于血清AFP（40.7%~69.4%），可以较好的区分肝癌与正常人与肝硬化患者，尤其是检测小肝癌（肿瘤大小≤3cm）和早期肝癌（BCLC 0期及A期）的优势更加明显。
4、DNA甲基化

DNA甲基化可以有效区分正常组织和肿瘤组织，并有潜力成为恶性肿瘤诊断和监测的新型标志物。一项研究在715例肝癌患者和560名健康对照的血浆样本中，筛选出了肝癌患者外周血中ctDNA的10个特异性甲基化位点可有效地将肝癌患者与正常人群加以区分，灵敏度和特异性分别为85.7%和94.3%，显著优于AFP检测。

肝癌的诊断

肝癌诊断主要有影像学检查、血清学生物标志物、肝癌穿刺活检、肝癌的病理学诊断。

肝癌穿刺活检具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的患者，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检，以免造成肝肿瘤破裂出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺病理学诊断也存在一定的假阴性率，特别是对于直径≤2cm的病灶，假阴性率较高。因此，肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能，仍需观察和定期随访。

肝癌的病理学诊断肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。《指南》对病理诊断规范、病理检查要点、免疫组织化学检查、转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病例评估、病例诊断报告等方面做出了全新的指导。

肝癌的分期

肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。结合中国的具体国情及实践积累，依据患者体力活动状态（Performancestatus，PS）、肝肿瘤及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China livercancer staging, CNLC），包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。具体如下表：

肝癌的治疗

肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。

1、外科治疗

肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术和肝移植术。

肝切除术肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。其原则是完整切除肿瘤并且保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。一般认为肝功能 Child-Pugh A级、ICG-R15＜30% 是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的剩余肝脏体积。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式是手术切除。CNLC Ⅱb期肝癌患者，多数情况下不宜首选手术切除，而以TACE 为主的非手术治疗为首选。CNLC Ⅲa期肝癌，绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危患者的TACE治疗可以减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷类似物抗HBV治疗和α-干扰素等也有抑制复发、延长生存的作用。

肝移植术肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发，提高生存率。肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可能延长患者生存时间。

2、消融治疗

肝癌消融治疗是借助医学影像技术的引导，对肿瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融、微波消融、无水乙醇注射治疗、冷冻消融、高强度超声聚焦消融、激光消融、不可逆电穿孔等。消融治疗常用的引导方式包括超声、CT和MRI，其中最常用的是超声引导，具有方便、实时、高效的特点。消融治疗适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌，可以获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3~7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以联合TACE治疗。局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右，复查动态增强CT、多参数MRI扫描或超声造影，以评价消融效果。

3、经动脉化疗栓塞TACE

TACE是肝癌常用的非手术治疗方法，主要适用于CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异。提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效。

4、放射治疗

放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放射治疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内，是肝癌局部治疗的一种方法。部分患者可以通过放射治疗转化获得手术切除机会。CNLC Ⅲa期肝癌患者，合并可切除门脉癌栓的肝癌可以行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存；对于不能手术切除者，可以行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，延长患者生存。CNLC Ⅲb期肝癌患者，部分寡转移灶者可以行SBRT放射治疗，延长生存。

5、系统抗肿瘤治疗

系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。

一线抗肿瘤治疗

（1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗：适用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者；

（2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）：适用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌；

（3）多纳非尼：适用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者；

（4）仑伐替尼：适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌患者；

（5）索拉非尼：对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益；

（6）系统化疗：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌；

（7）其他一线治疗进展：免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物（贝伐珠单抗或生物类似物）；免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗、特瑞普利单抗联合仑伐替尼等）；免疫检查点抑制剂与其他药物联合（卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、信迪利单抗联合IBI310等）。

二线抗肿瘤治疗

（1）瑞戈非尼：适用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者；

（2）阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者；

（3）卡瑞利珠单抗：已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗；

（4）替雷利珠单抗：被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗；

（5）其他二线抗肿瘤治疗方案：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗。

6、其他治疗

（1）中国医药学治疗：中国医药学方药（围手术期应用《重庆堂医学随笔》青附金丹加减；术后辅助治疗应用《济生方》归脾汤加减；随访康复期应用《太平惠民和剂局方》逍遥散加减；姑息期应用《柳州医话》一贯煎合《姜春华全集》益肝清癥汤加减）、现代中药制剂（槐耳颗粒、华蟾素联合解毒颗粒、淫羊藿素、榄香烯、华蟾素、康莱特、康艾、肝复乐、金龙胶囊、艾迪、鸦胆子油、复方斑蝥胶囊和慈丹胶囊等）、针灸治疗、外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等；

（2）抗病毒治疗及其他保肝治疗：合并HBV感染者应用恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦；合并HCV感染者建议采用DAAs行抗病毒治疗；

（3）对症支持治疗。